[PDF] 2型糖尿病で心血管リスク減らす血糖降下薬(総説)
2型糖尿病患者を対象とした、プラセボ比較、心血管アウトカム試験（海外データ）
A1c＜7.0 で 65 歳以下の微小血管合併症減少するが心血管疾患はさほど減らぬ。
なお、同社は年末から年始にかけて、米国と欧州でリベルサスの添付文書の改定を目的とした承認申請を行う予定としている。SOUL試験の詳細な結果は、2025年に開催される学会で発表される予定。
MACEのいずれかの初回発現までの時間に関するHRの推定値は0.79（95%CI［0.57；1.11］）であり、95%CIの上限が非劣性基準である1.8未満を達成し、リベルサス®14mgのプラセボに対する非劣性が検証された（p＜0.001＊1）。 なお、優越性については検証されなかった（p＝0.17＊2）。
ルチドの皮下投与では、体重を減少させ、心血管リスクを低下させることが示されている。セマグル
横浜市立大学附属病院の研究グループから報告された18個の質の高い臨床研究をまとめて解析した論文によると、マンジャロの最大容量である15 mgを使用すると、HbA1cは2.83%、体重は9.46 kg減少したと報告されています。これは、GLP-1受容体作動薬の中で最も効果が高いとされるオゼンピック（セマグルチド）の最大容量である1 mgでのHbA1c 2.30%、体重 4.39 kg減少を上回っています。さらに、内服のGLP-1受容体作動薬であるリベルサス（セマグルチド）の最大容量である14 mgでのHbA1c 1.60%、体重 2.62 kg減少をも上回っています。()
＊1：95%CIの上限が非劣性基準である1.8%未満を達成し、プラセボに対するリベルサス®14mgの非劣性が検証された。
＊2：95%CIの上限は優越性基準である1.0%未満を達成せず、プラセボに対するリベルサス®14mgの優越性は検証されなかった。
心血管イベントリスクを評価した海外第 3 相試験（PIONEER 6）
GLP-1受容体作動薬については、トルリシティ（デュラグルチド）がREWIND試験、ビクトーザ（リラグルチド）がLEADER試験、オゼンピックがSUSTAIN6試験で心血管イベントの抑制効果を示しています。また、GLP-1受容体作動薬の腎保護作用についても多数報告されています。
一方で、マンジャロについては2023年12月現在、心血管イベントの抑制効果や腎保護効果に関する報告はまだありません。ただし、マンジャロは血糖改善と体重改善効果においてGLP-1受容体作動薬を上回ることが示されています。そのため、心血管イベントの抑制効果や腎保護効果がある可能性は高いと考えられます。
モデルでは 5 種類の合併症イベント(CHD、脳卒中、非心血管系(CV)死亡、顕性腎症、網膜症)
また、マンジャロは世界初のGIP/GLP-1受容体作動薬であることから、長期的な安全性についてはまだ解明されていません。類似のGLP-1受容体作動薬は発売から13年経過しているため、当クリニックのブログ「」でも触れていますが、急性胆道系疾患（胆嚢炎、胆管炎など）のリスクが高まることが報告されています。()
「SOUL試験の結果でリベルサスが心血管イベントのリスクを低下させること、またリベルサスを標準治療に追加した場合の有益性が明らかにされた。成人2型糖尿病患者の約3人に1人が心血管疾患を発症するという状況で、糖尿病と心血管疾患の両方に対処できる治療法は極めて重要と考えられる」と、同社では述べている。
リベルサスとは？ダイエット効果・飲み方・副作用・安全性について
糖尿病の治療では、生活習慣の改善が一番根本にあります。糖尿病は遺伝的な要因も関わりますが、生活習慣の乱れから生じます。定期的な運動、健康な食事、減量などが大事なのは、容易に想像できると思います。しかし現実問題、これら生活習慣を守るのは難しいため遵守率は高くなく1)、ほとんどの患者さんは薬物治療が必要となります。
糖尿病治療の主な目的は、です。この合併症は、微小血管の合併症と、大血管の合併症に分かれます。
です。腎臓(腎臓は小さい血管の集合体です)が悪くなる腎症が進行すると最終的には透析になったり、神経では手や足の痺れから始まり進行すると下肢切断、眼においては網膜症が進行すると失明につながることがあります。
す。これは、心筋梗塞や狭心症などの心臓の血管の病気と、脳卒中(脳出血・脳梗塞)という脳の血管の病気を合わせたもので、発症すると命を落とすこともあり生命予後にも大きく関わります。
微小血管と大血管の2つの合併症のうち、微小血管の合併症は血糖を良好にコントールすることで減らすことができるという一貫したデータがあります。例えば日本で行われたKumamoto studyでは、下記の図のように血糖を厳格にコントロールすることで網膜症と腎症の発症を有意に減らしました2)。
リベルサスは内服で楽ですが値段は皮下注の倍で、実に 334.2 円/日です ..
一方で、下図のように血糖をコントロールしても心血管病や死亡を予防できるというはっきりしたデータはなく、むしろ厳格にコントロールすることで低血糖が増え予後が悪くなるという結果すらありました3)。
GLP1 受容体作動薬である経口セマグルチドのリベルサス®と皮下注射製剤のオゼンピック®は、腎保護作用や
重篤な有害事象は、リベルサス®14mg群で301例545件（急性心筋梗塞25件、不安定狭心症20件、急性腎障害14件、肺炎13件、うっ血性心不全12件、心筋梗塞、低血糖性意識消失、慢性閉塞性肺疾患、非心臓性胸痛、各11件、冠動脈疾患、狭心症、蜂巣炎、虚血性脳卒中、各9件、心房細動、白内障、各8件、失神7件、心停止、変形性関節症、各6件、慢性心不全、胃腸炎、骨髄炎、低血圧、転倒、低血糖、各5件、頚動脈狭窄、結腸腺癌、下痢、嘔吐、各4件、心房粗動、第二度房室ブロック、急性心不全、憩室炎、尿路感染、敗血症、一過性脳虚血発作、不全片麻痺、尿管結石症、深部静脈血栓症、末梢血管障害、末梢動脈狭窄、硬膜下血腫、脱水、乳酸アシドーシス、無力症、急性胆嚢炎、良性前立腺肥大症、各3件、急性左室不全、心筋虚血、心不全、インフルエンザ、下気道感染、尿路性敗血症、敗血症性ショック、頚動脈閉塞、脳症、浮動性めまい、神経炎、遠隔転移を伴う肺癌、遠隔転移を伴う膵癌、下垂体の良性腫瘍、肝細胞癌、肺腺癌、血尿、腎結石症、悪心、下部消化管出血、虚血性大腸炎、腹痛、臍ヘルニア、鼡径ヘルニア、末梢動脈閉塞性疾患、呼吸不全、肺塞栓症、肺水腫、胸水、呼吸困難、股関節部骨折、交通事故、処置後血尿、大腿骨骨折、高血糖、高血糖性高浸透圧性非ケトン性症候群、糖尿病性ケトアシドーシス、頚部痛、胆石症、鉄欠乏性貧血、貧血、糖尿病性足病変、各2件、冠動脈狭窄、冠動脈硬化症、急性冠動脈症候群、虚血性心筋症、徐脈、心筋炎、心筋症、心室細動、心肺停止、僧帽弁閉鎖不全症、第一度房室ブロック、頻脈、不整脈、変性大動脈弁疾患、よう、アシネトバクター性肺炎、インフルエンザ性肺炎、ウイルス性胃腸炎、カンピロバクター胃腸炎、レンサ球菌性肺炎、医療機器関連感染、感染性腱鞘炎、気管支炎、急性腎盂腎炎、細菌性上気道感染、細菌性心内膜炎、四肢膿瘍、処置後肺炎、上気道感染、髄膜炎、脊髄炎、胆嚢蓄膿、蓄膿、注射部位膿瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性足感染、膿創、肺結核、発疹熱、副鼻腔炎、ラクナ脳卒中、感覚鈍麻、視神経炎、小脳梗塞、第6脳神経麻痺、低血糖性痙攣、脳梗塞、L鎖病、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胃腺癌、遠隔転移を伴う悪性黒色腫、遠隔転移を伴う甲状腺癌、遠隔転移を伴う前立腺癌、遠隔転移を伴う膵神経内分泌腫瘍、形質細胞性骨髄腫、結腸癌、甲状腺髄様癌、真性多血症、腎新生物、前立腺癌第3期、前立腺癌第4期、虫垂のカルチノイド腫瘍、乳頭状腎細胞癌、肺転移、非ホジキンリンパ腫、IgA腎症、腎機能障害、腎不全、水腎症、慢性腎臓病、膀胱脱、胃炎、胃十二指腸炎、胃食道逆流性疾患、胃腸出血、胃潰瘍、血便排泄、痔核、出血性十二指腸潰瘍、消化不良、上腹部痛、食道出血、大腸ポリープ、大腸炎、膵炎、悪性高血圧、起立性低血圧、高血圧、大動脈解離、大動脈狭窄、末梢性虚血、末梢動脈解離、末梢動脈閉塞、咽頭浮腫、気管支反応性亢進、急性肺水腫、血胸、誤嚥、特発性肺線維症、肺障害、閉塞性気道障害、開放性眼球外傷、関節損傷、関節脱臼、偶発的過量投与、骨盤骨折、耳内異物、術後胸部処置合併症、上肢骨折、脊椎圧迫骨折、足関節部骨折、脳挫傷、膝蓋骨骨折、肋骨骨折、橈骨骨折、腱損傷、コントロール不良の糖尿病、高カリウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、胸痛、死亡、全身性炎症反応症候群、疲労、末梢性浮腫、横紋筋融解症、滑液包炎、関節炎、関節障害、筋骨格系胸痛、弾発指、椎間板突出、病的骨折、変形性脊椎症、肝炎、肝硬変、肝障害、急性胆管炎、脂肪肝、胆管結石、胆嚢炎、慢性胆嚢炎、網膜裂孔、関節形成、経尿道的前立腺摘除、股関節形成、植込み型除細動器挿入、心臓ペースメーカー挿入、大動脈瘤修復、白内障手術、緑内障手術、自己免疫性溶血性貧血、白血球増加症、脾臓出血、うつ病、アルコール症、錯乱状態、薬物依存、皮膚潰瘍、クロストリジウム検査陽性、駆出率減少、医療機器機能不良、各1件）、プラセボ群で358例618件（急性心筋梗塞25件、肺炎21件、不安定狭心症、急性腎障害、各18件、心房細動14件、冠動脈疾患13件、虚血性脳卒中12件、うっ血性心不全、転倒、各11件、変形性関節症10件、心筋梗塞、慢性心不全、非心臓性胸痛、各9件、心不全、低血糖性意識消失、各8件、狭心症、蜂巣炎、末梢動脈閉塞性疾患、糖尿病性足病変、各7件、敗血症、一過性脳虚血発作、白内障、各6件、胃腸炎、尿路感染、尿路性敗血症、頚動脈狭窄、慢性腎臓病、各5件、左室不全、気管支炎、失神、前立腺癌、慢性閉塞性肺疾患、低血糖、高血糖、胆石症、皮膚潰瘍、各4件、心筋虚血、冠動脈狭窄、心肺停止、敗血症性ショック、医療機器関連感染、丹毒、低血圧、起立性低血圧、末梢性虚血、急性呼吸不全、コントロール不良の糖尿病、死亡、各3件、急性左室不全、急性心不全、憩室炎、急性腎盂腎炎、術後創感染、唾液腺炎、浮動性めまい、虚血性脳梗塞、痙攣発作、胃腺癌、基底細胞癌、舌扁平上皮癌、胆管細胞癌、膵腺癌、尿管結石症、血尿、腎結石症、腎不全、腹痛、鼡径ヘルニア、胃腸出血、末梢血管障害、呼吸不全、肺塞栓症、呼吸困難、喘息、脊椎圧迫骨折、血管偽動脈瘤、処置後合併症、上腕骨骨折、大腿骨頚部骨折、脱水、乳酸アシドーシス、胸痛、心突然死、肩回旋筋腱板症候群、腰部脊柱管狭窄症、背部痛、急性胆嚢炎、脂肪肝、胆嚢炎、外科的脊椎固定、貧血、良性前立腺肥大症、各2件、心房粗動、第二度房室ブロック、虚血性心筋症、不整脈、プリンツメタル狭心症、冠動脈血栓症、冠動脈攣縮、完全房室ブロック、高血圧性心疾患、上室性頻脈、心原性ショック、心室性頻脈、心腎症候群、心粗動、心肺不全、洞結節機能不全、無脈性電気活動、骨髄炎、インフルエンザ、上気道感染、クレブシエラ菌性肺炎、ブドウ球菌性菌血症、ルードウィッヒ口峡炎、壊疽、感染性胆嚢炎、眼窩周囲蜂巣炎、口腔感染、処置後感染、処置後蜂巣炎、腎盂腎炎、足部白癬、帯状疱疹、大腸菌性腎盂腎炎、大腸菌性肺炎、胆道性敗血症、直腸膿瘍、椎間板炎、毛包炎、扁桃炎、肛門膿瘍、感覚鈍麻、脳梗塞、パーキンソニズム、ラクナ梗塞、レヴィ小体型認知症、血管性認知症、腰仙部神経叢障害、重症筋無力症、神経毒性、脊椎炎性脊髄症、糖尿病性ニューロパチー、統合運動障害、頭痛、脳虚血、脳血管発作、片頭痛、結腸腺癌、遠隔転移を伴う膵癌、肝細胞癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、腎新生物、B細胞性リンパ腫、リンパ腫、悪性中皮腫、陰茎扁平上皮癌、肝癌、肝転移、血管腫、口唇扁平上皮癌、子宮内膜腺癌、小細胞癌、直腸腺癌、乳癌、肺扁平上皮癌、腹膜の悪性新生物、慢性骨髄単球性白血病、脈絡膜黒色腫、膀胱移行上皮癌、膀胱癌、膵癌、水腎症、急性腎前性腎不全、高窒素血症、糖尿病性腎症、尿失禁、尿道狭窄、悪心、下部消化管出血、臍ヘルニア、出血性十二指腸潰瘍、膵炎、胃腸ポリープ出血、胃排出不全、急性膵炎、十二指腸潰瘍、出血性消化性潰瘍、食道炎、食道静脈瘤出血、唾液腺結石、腸管虚血、腸管腫瘤、潰瘍性食道炎、便秘、慢性膵炎、深部静脈血栓症、末梢動脈狭窄、高血圧、大動脈狭窄、血栓症、高血圧クリーゼ、高血圧緊急症、大動脈瘤、動脈硬化症、胸水、器質化肺炎、気管支痙攣、睡眠時無呼吸症候群、低酸素症、肺臓炎、股関節部骨折、交通事故、大腿骨骨折、開放性眼球外傷、足関節部骨折、橈骨骨折、移植部位出血、化学性腹膜炎、角膜損傷、冠動脈再狭窄、顔面骨骨折、頚椎骨折、硬膜下出血、四肢損傷、耳部損傷、処置後胆汁漏出、前腕骨折、足骨折、熱傷、粉砕骨折、裂傷、腱断裂、高血糖性高浸透圧性非ケトン性症候群、高カリウム血症、低ナトリウム血症、血液量減少症、血液量増加症、成人潜在性自己免疫性糖尿病、糖尿病、ヘルニア痛、血管ステント再狭窄、溺死、発熱、末梢腫脹、頚部痛、横紋筋融解症、滑液包炎、関節障害、筋骨格系胸痛、リウマチ性多発筋痛、筋力低下、四肢痛、脊柱管狭窄症、仙腸骨炎、肝硬変、胆管瘻、胆嚢ポリープ、薬物性肝障害、増殖性網膜症、白内障手術、胃バイパス、硬膜下血腫除去、指修復手術、大菱形骨切除、胆嚢切除、膝関節形成、鉄欠乏性貧血、薬物依存、精神状態変化、双極性障害、躁病、血管炎性潰瘍、血管浮腫、皮膚筋炎、トロポニン増加、肝酵素上昇、血中カリウム増加、血中クレアチニン増加、回転性めまい、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫瘤、アナフィラキシー反応、各1件）が報告された。また、投与中止に至った有害事象はリベルサス®14mg群で184例253件（悪心46件、嘔吐25件、下痢22件、食欲減退16件、腹部不快感10件、消化不良7件、便秘、リパーゼ増加、各6件、胃食道逆流性疾患、味覚異常、アミラーゼ増加、各4件、虚血性脳卒中、頭痛、結腸腺癌、膵酵素増加、無力症、各3件、鼓腸、低血糖、脳症、浮動性めまい、嗜眠、遠隔転移を伴う肺癌、遠隔転移を伴う膵癌、肝細胞癌、血中カルシトニン増加、体重減少、疲労、心筋梗塞、筋肉痛、そう痒症、発疹、各2件、おくび、レッチング、胃炎、胃排出不全、下部消化管出血、下腹部痛、虚血性大腸炎、酸消化性障害、腹痛、腹部膨満、膵炎、高血糖性高浸透圧性非ケトン性症候群、視神経炎、平衡障害、胃腺癌、遠隔転移を伴う悪性黒色腫、遠隔転移を伴う甲状腺癌、結腸癌、甲状腺髄様癌、肺転移、膵神経内分泌腫瘍、血中クレアチニン増加、悪寒、倦怠感、非心臓性胸痛、下気道感染、気管支炎、急性腎盂腎炎、脊髄炎、敗血症性ショック、肺結核、急性心筋梗塞、急性心不全、虚血性心筋症、心室細動、心停止、心房粗動、関節リウマチ、筋骨格系胸痛、病的骨折、アレルギー性皮膚炎、胸水、肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患、急性腎障害、腎前性腎不全、慢性腎臓病、硬膜下血腫、転倒、脳挫傷、うつ病、アルコール症、薬物依存、環状切除、胆嚢炎、大動脈解離、回転性めまい、過敏症、各1件）、プラセボ群で104例132件（悪心8件、下痢6件、嘔吐、消化不良、急性腎障害、各4件、浮動性めまい、肺炎、急性心筋梗塞、胆石症、各3件、腹部不快感、急性膵炎、食欲減退、虚血性脳卒中、頭痛、胆管細胞癌、膵腺癌、無力症、疲労、慢性腎臓病、各2件、腹痛、腹部膨満、胃腸障害、胃潰瘍、後天性食道ウエッブ、上腹部痛、食道炎、高カリウム血症、高リパーゼ血症、高血糖、成人潜在性自己免疫性糖尿病、痛風、味覚異常、レヴィ小体型認知症、虚血性脳梗塞、傾眠、健忘、神経毒性、末梢性ニューロパチー、結腸腺癌、遠隔転移を伴う膵癌、肝細胞癌、胃腺癌、悪性中皮腫、肝癌、肝転移、形質細胞性骨髄腫、舌扁平上皮癌、慢性骨髄単球性白血病、膵癌、膵酵素増加、血中カルシトニン増加、血中クレアチニン増加、空腹、発熱、胃腸炎、術後創感染、胆道性敗血症、膿瘍、敗血症、急性心不全、うっ血性心不全、右室不全、上室性頻脈、心腎症候群、動悸、慢性心不全、筋肉痛、頚部痛、そう痒症、血管浮腫、皮膚潰瘍、慢性閉塞性肺疾患、発声障害、下部尿路症状、腎症、糖尿病性腎症、移植部位出血、易刺激性、双極性障害、躁病、胃バイパス、肝硬変、急性胆嚢炎、起立性低血圧、大動脈狭窄、低血圧、末梢動脈閉塞性疾患、過敏症、サルコイドーシス、黄斑症、鉄欠乏性貧血、勃起不全、甲状腺機能亢進症、各1件）で報告された。死亡はリベルサス®14mg群で23例（心臓病による突然死、悪性腫瘍、感染 など）、プラセボ群で45例（心臓病による突然死、悪性腫瘍、急性心筋梗塞 など）に認められた。
[PDF] リベルサス錠に関する費用対効果評価 [第 1.0 版]
経口セマグルチド(リベルサス)の薬効分類名は、2型糖尿病治療剤、経口GLP-1受容体作動薬。1日1回服用で、3mg、7mg、14mg の3つの用量が承認されている。成人2型糖尿病患者で食事および運動療法が効果不十分な場合の血糖管理の改善を適応としている。
リベルサス®錠14mg: 1錠（14mg）中 セマグルチド（遺伝子組換え） 14mg
そのため、糖尿病における血糖コントロールの主要な目的は、微小血管病(腎臓・眼・神経)の合併症が起こりにくくなるHbA1c 7.0%まで落とすことが目的で、どの薬剤を使うかはあまり問題ではありませんでした。
しかし、近年になってという糖尿病の薬が、心血管病や死亡率を減らすことがわかってきて、海外のガイドラインが変化してきています。これらのガイドラインにおける薬剤選択の考え方を説明します。
注目の経口セマグルチドの強さを知る 糖尿病薬との比較試験 総まとめ
心血管病の予防以前に、糖尿病治療薬は特別な理由がない限り第一選択はです。この薬は有名なガイドラインのほとんどで第一選択として勧められています。第一選択の理由として