心血管イベントリスクが高い2型糖尿病対象DECLARE試験結果を発表


2020/1/27（月）、心房細動に対するダパグリフロジンの効果について調べた研究「Effect of Dapagliflozin on Atrial Fibrillation in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Insights from the DECLARE-TIMI 58 Trial」の結果をまとめました。SGLT2阻害薬は、2型糖尿病に対して、血圧を下げ、体重を減らし、左室リモデリングに対して有益的に働き、心不全入院を減らし、心血管死を減らすことが知られています。今回、SGLT2阻害薬が心房細動（Atrial fibrillation: AF）、心房粗動（atrial flutter: AFL）に対してどのような影響を及ぼすかを検討しました。「DECLARE-TIMI 58」試験は、SGLT2阻害薬ダパグリフロジンの有効性と安全性を検討した研究で、心血管疾患リスクを持つ2型糖尿病10186例、既知の動脈硬化性心血管疾患6974例、合計17160例を対象に、心房細動または心房粗動を認めた1116例と認めなかった例に対して解析を行いました。結果、ダパグリフロジンは心房細動及び心房粗動のリスクを19%有意な低下（264 vs 325 events、7.8 vs 9.6 events per 1000 patient-years、HR 0.81 95%CI 0.68 to 0.95 P=0.009）を認めました。心房細動及び心房粗動の減少は、ベースラインの心房細動及び心房粗動の有無に関わらず一貫性（Prior AF/AFL HR 0.79 95%CI 0.58-1.09 No AF/AFL HR 0.81 95%CI 0.67-0.98 P-INT 0.89）を認めました。同様に、動脈硬化性心血管疾患あり（HR 0.83 95%CI 0.66-1.04）、心血管リスクあり（HR 0.78 95%CI 0.62-0.99 P-INT 0.72）、心不全の既往あり（HF HR 0.78, 95%CI 0.55-1.11 No HF HR 0.81 95% CI 0.68-0.97 P-INT 0.88）もダパグリフロジンによる心房細動及び心房細動の減少に影響を与えませんでした。さらに、性別、虚血性脳卒中の既往、HbA1c、BMI、血圧、eGFRによっても影響（all P-INT>0.20）を受けませんでした。ダパグリフロジンは、心房細動及び心房粗動の総数を有意に減少（337 vs 432 incidence rate ratio 0.77 95%CI 0.64-0.92 P=0.005）を認めました。ダパグリフロジンは2型糖尿病において心房細動及び心房粗動を減少させることが明らかになり、この効果は心房細動、動脈硬化性心血管疾患、心不全の既往の有無とは無関係に一貫して認められました。詳しくは論文をご覧ください。
→
SGLT2阻害薬のダパグリフロジン（フォシーガ）が心房細動の発症リスクを減少させるという驚くべき研究結果です。論文の考察において、SGLT2阻害薬の利尿作用による心房負荷の軽減、血圧低下、体重減少、血糖値変動の抑制などが挙げられています。いずれにせよ、心房細動が減るのは良いことです。


通常、成人にはダパグリフロジンとして10mgを1日1回経口投与する。 DAPA. DECLARE-TIMI 58.

Stephan Wiviottは次のように述べました。「事前に規定したサブ解析のデータは、循環器専門医とその患者さんにとって重要かつ臨床的に意義の高い情報を提供します。DECLARE-TIMI 58試験の結果から、フォシーガが、心筋梗塞または心不全を含む心血管疾患の既往歴の有無に関わらず、2型糖尿病患者において心不全による入院のリスクを一貫して低下させることを示す新たなエビデンスが得られました」。

DECLARE-TIMI 58試験の事前に規定したサブ解析の結果は、2018年11月に発表された本試験の良好な主要結果を裏付けるものです。主要結果では、フォシーガがプラセボとの比較で、心不全による入院または心血管死の複合リスクを、試験におけるすべての対象患者において一貫して有意に低下させたことを示しました。また、フォシーガによるMACE事象の発現頻度はプラセボと比較して数値上少なかったものの、統計学的な有意差は認められませんでした。

フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用する選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、単剤療法および併用療法の一環として、成人2型糖尿病患者さんの血糖コントロールの改善を適応としています。心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。＊＊＊＊＊
DECLARE-TIMI58試験について
DECLARE（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events［心血管系イベントに及ぼすダパグリフロジンの影響］）-TIMI58試験は、アストラゼネカが実施する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験で、複数の心血管リスク因子、あるいは、心血管疾患の既往歴を有する患者さんを含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者さんを対象に、フォシーガによる治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価しました。DECLARE試験には、日本を含む世界33カ国882施設から17,000例超の患者さんが登録され、TIMI試験グループ（米・マサチューセッツ州ボストン）がHadassah Hebrew大学メディカルセンター（イスラエル・エルサレム）と協力し、独立して実施されました。

DapaCareについて
フォシーガのDapaCare臨床プログラムは、DECLARE試験や、様々な作用機序に関する試験を含む無作為化臨床試験に患者さんを登録しています。また、複数国で実施したリアルワールドエビデンス研究（CVD-REAL研究）によって裏付けられています。DapaCare臨床プログラムでは、2型糖尿病合併・非合併の、心血管リスク因子を有する患者さん、心血管疾患の既往歴を有する患者さん、およびさまざまなステージの腎疾患を有する患者さんなど、広範にわたるデータを創出します。DECLARE試験に続く第III相試験は、Dapa-HF、DELIVER、Dapa-CKDの3つです。なお、フォシーガの適応は2型糖尿病治療で、心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）について
フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用する選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、世界で最初に承認されました。成人2型糖尿病患者さんの食事、運動療法の補助治療としての血糖コントロールの改善を適応として、経口1日1回投与で単剤療法または併用療法の一環として使用されます。フォシーガの強固な臨床試験プログラムは、35,000例以上の患者さんを対象とする終了済みおよび進行中の試験を含む35件以上の第IIb/III相試験から構成されています。フォシーガは、現在までに180万患者年以上に処方されました。なお、フォシーガは、心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。

アストラゼネカの循環器・腎・代謝領域（CVRM）について
循環器・腎・代謝疾患はアストラゼネカの主要治療領域のひとつであり、重要な成長ドライバーです。心臓、腎臓、膵臓などの臓器の基本的な関連性をより明確に解明するサイエンスを追求し、疾患進行の抑制やリスク減少、合併症の抑制による臓器保護と予後の改善をもたらす医薬品のポートフォリオに投資をしています。当社は、CVRM 疾患をもつ世界中の何百万人もの患者さんの健康と、治療法の進歩に貢献する革新的なサイエンスを継続的に提供し、疾患の治療・進展抑制、さらには臓器及びその機能の再生の実現を目指しています。

References
1.

2020/10/29、厚生労働省薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会にてSGLT2阻害薬「フォシーガ」（ダパグリフロジン）の慢性心不全の適応追加が承認されました。

「DECLARE-TIMI 58」試験、「DAPA-HF」試験、「DAPA-CKD」試験の結果、特に「DAPA-HF」試験の結果を受けて、糖尿病の有無に関わらず、ダパグリフロジンに心不全増悪抑制があることが証明されたからです。

注1）DECLARE試験：心血管疾患合併の有無を問わない2型糖尿病患者において、2型 ..

フォシーガは、2型糖尿病、1型糖尿病、慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている場合に限る）、慢性腎臓病（末期腎不全または透析施行中の場合を除く）に適応があります。
効能効果ごとの用法用量は、以下のとおりです。

Stephen Wiviott先生は、以下のように述べています。「DECLARE試験において、ダパグリフロジンが心不全による入院もしくは心血管死の複合評価項目の発生率を低下させ、また、広範な使用を裏付ける安全性プロファイルが得られ、ダパグリフロジンが2型糖尿病患者さんの多様なグループにおける重要な医療ニーズへの対応を促すという大変有力なエビデンスとなります。」

本試験の詳細データは、2018年米ミシガン州・シカゴで開催される米国心臓協会（AHA）学術集会で、現地時間11月10日に発表されます。

なお、本邦においてフォシーガは、心血管イベント、心血管死、心不全の抑制に対する適応はありません。＊＊＊＊＊
DECLARE-TIMI58試験について
DECLARE（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events［心血管系イベントに及ぼすダパグリフロジンの作用］）-TIMI58試験は、アストラゼネカが実施する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験で、複数の心血管リスク因子、あるいは、心血管疾患の既往歴を有する患者さんを含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者さんを対象に、フォシーガの有効性をプラセボとの比較で評価します。DECLARE試験には、日本を含む世界33カ国882施設から17,000例超の患者さんが登録され、TIMI試験グループ（米・マサチューセッツ州ボストン）がHadassah Hebrew大学メディカルセンター（イスラエル・エルサレム）と協力し、独立して実施されました。
DECLARE試験は、フォシーガのDapaCare臨床プログラムの一つで、様々な作用機序に関する試験を含む無作為化臨床試験に患者さんを登録しています。また、複数国で実施したリアルワールドエビデンス研究（CVD-REAL研究）によって裏付けられています。DapaCare臨床プログラムでは、2型糖尿病合併・非合併の、心血管リスク因子を有する患者さん、心血管疾患の既往歴を有する患者さん、およびさまざまなステージの腎疾患を有する患者さんなど、
広範にわたるデータを創出します。

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）について
フォシーガは、ナトリウム・グルコース共輸送体2に作用するファーストインクラスの選択的阻害剤（SGLT2阻害剤）で、成人2型糖尿病患者さんの食事、運動療法の補助治療としての血糖コントロールの改善を適応として、経口1日1回投与で単剤療法または併用療法の一環として使用されます。
フォシーガの強固な臨床プログラムは、終了済みの試験を含め35,000例以上の患者さんを対象とする35件以上の第IIb/III相試験から構成されています。フォシーガは、現在までに180万患者年以上に処方されました。
なお、本邦において本剤の心血管イベント、心血管死もしくは心不全の抑制に対する適応はありません。

アストラゼネカの循環器・腎・代謝領域（CVRM）について
循環器・腎・代謝疾患はアストラゼネカの主要治療領域のひとつであり、重要な成長ドライバーです。心臓、腎臓、膵臓などの臓器の基本的な関連性をより明確に解明するサイエンスを追求し、疾患進行の抑制やリスク減少、合併症の抑制による臓器保護と予後の改善をもたらす医薬品のポートフォリオに投資をしています。当社は、CVRM 疾患をもつ世界中の何百万人もの患者さんの健康と、治療法の進歩に貢献する革新的なサイエンスを継続的に提供し、疾患の治療・進展抑制、さらには臓器及びその機能の再生の実現を目指しています。

アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝疾患、および呼吸器の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。当社は、100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細については または、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。

References

承認番号：22600AMX00528（フォシーガ®錠5 mg）、22600AMX00529（フォシーガ®錠10 mg）.

DECLARE-TIMI 58試験は、SGLT-2阻害薬「Farxiga/フォシーガ」（ダパグリフロジン、アストラゼネカ）がCVアウトカムに及ぼす影響を評価した試験。動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）またはそのリスクがある2型糖尿病患者が対象となった。

9.4%; HR 0.93、95%CI 0.84-1.03、p=0.17)。 「DECLARE」試験の安全性の主要評価項目である、心血管死、心筋梗塞または虚血性脳卒中を含む複合評価項目のMACEにおいて、フォシーガ群はプラセボ群と比較してリスクを増加させず、プラセボ群に対する非劣性を示し、これまでに確立されたフォシーガの安全性プロファイルと一貫した結果が確認された。 さらに、次の安全性の評価項目の発現頻度は、フォシーガ群とプラセボ群の間に差異は認められなかった。(手足の一部)切断(1.4% vs.

DECLARE-TIMI 58という大規模臨床試験があるのですが、

他のダイエット薬と一緒に飲んでもいいですか？フォシーガ（成分名：ダパグリフロジン）とは、糖尿病の治療に使われる薬の一つです。複数ある糖尿病治療薬の中でも「SGLT2（エス・ジー・エル・ティー・ツー）阻害薬」に分類されています。SGLT2阻害薬は、尿と一緒に体の中の余分な糖を排出して血糖値を下げる薬です。糖尿病だけでなく、心臓や腎臓にも良い効果があることがわかっており、慢性心不全や慢性腎臓病にも使われています。フォシーガには血糖値の改善だけでなく、体重減少効果があることがわかっています。余分な糖（ブドウ糖）を尿と一緒に体の外に出すため、糖質制限ダイエットに近い働きをしていると考えられます。メーカーの試験では、24週間で偽薬と比べて体重が約2〜3kg減少したという報告もあります。フォシーガで痩せる理由は以下の2つです。それぞれ詳しく解説します。フォシーガを飲むと1日約85gのブドウ糖（約340キロカロリー）を尿と一緒に体の外へ排出してくれます。これは、白米だとご飯茶碗1〜2膳分のカロリーです。フォシーガを飲むことでカロリーが消失するため、糖質制限に近いダイエットとして効果が期待されています。フォシーガには、体にためている脂肪の利用を亢進する作用があります。尿に余分な糖を出すことで、エネルギー源として脂肪を利用しやすくします。フォシーガは体重減少だけでなく、脂肪をため込みにくくする効果が期待できるでしょう。フォシーガは糖を尿と一緒に排出してカロリーを抑えることで体重が減りますが、他のダイエット薬ではメカニズムが違います。フォシーガと他のダイエット薬との違いについて解説します。オゼンピックやリベルサスなどのGLP-1製剤は、GLP-1というホルモンを利用した薬です。飲み薬もありますが、ほとんどが注射製剤です。GLP-1は食欲を抑えたり満腹感を長く保ったりする効果があるため体重が落ちやすく、ダイエットに使用されています。メトホルミンは、肝臓で糖が作られるのを抑えたり筋肉での糖利用を促したりして効果を発揮する薬です。小腸で糖の吸収を抑える作用や、GLP-1の分泌を促す効果も報告されています。そのため食欲抑制や満腹感の持続など、GLP-1製剤と同じような効果も期待できるでしょう。SGLT2阻害薬は、糖尿病治療薬としてフォシーガの他に5種類が発売されています。それぞれの違いは、効果が持続する時間や副作用の出方です。ダイエットに使用するときは、特に血糖値が下がりすぎてしまう低血糖症状に注意が必要です。当院では、SGLT2阻害薬の中でも低血糖の副作用が比較的少ないと言われる、フォシーガを採用しています。フォシーガによる糖の排出作用は、飲んだその日から効果があると言えるでしょう。個人差はありますが、飲んでから8〜12時間で血液中の濃度が低くなっていき、効果が落ち始めます。また持続的に余分な糖は排出されますが、約24時間で効果が消えていきます。メーカーが行った試験によると、フォシーガを飲んだ場合と偽薬（プラセボ）を飲んだ場合では24週間後に約2〜3kgの体重が有意に減少しました。オンラインでご購入の場合直接ご来院の場合フォシーガを飲む際に注意したい副作用は以下のとおりです。フォシーガのおもな副作用 フォシーガでは、腟カンジダ症や膀胱炎などの感染症が比較的多く報告されています。尿中の糖が多くなると、病原菌が繁殖しやすくなるためです。トイレは我慢せず、排尿・排便の後は清潔を保つようにしましょう。表にあるような、低血糖の症状があらわれた場合は、糖質を含む食品や砂糖をすぐにとりましょう。ラムネや糖分の多いジュースなどがおすすめです。体調がいつもと違うと感じたり、気になる症状があったりするときは必ず医師に相談するようにしてください。フォシーガに関するよくある質問にお答えします。

DECLARE試験は、もう1つのSGLT2阻害薬である英アストラゼネカの「Farxiga／フォシーガ」（ダパグリフロジン）の有効性を、2型糖尿病患者のCVアウトカムで評価したものだ。主要有害心血管イベント（MACE）の減少を示すことはできなかったが、HFによる入院またはCV死の複合エンドポイントは統計的に有意に低下させた。


（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular

アストラゼネカ株式会社と小野薬品工業株式会社は11月26日、都内でSGLT2阻害剤フォシーガ（一般名：）の大規模な心血管アウトカム試験であるDECLARE-TIMI58試験に関するメディアセミナーを開催。日本糖尿病学会理事長で東京大学大学院医学系研究科糖尿病・生活習慣病予防講座特任教授の門脇孝氏と、日本循環器学会代表理事で東京大学大学院医学系研究科循環器内科学教授の小室一成氏が講演した。

[PDF] SGLT2 阻害薬が糖尿病性腎臓病を抑制する機序を解明

初めてこの薬のエビデンスが出たのが「EMPA-REG OUTCOME試験；ジャディアンスという薬によるもの」でした。
それは心血管疾患の既往のある2型糖尿病患者さん約7000名を対象として行われ、たった2-3年の間に、特に心血管疾患による死亡が約４割も減少した、という驚くべきものでした。
とりわけ心不全による入院が35％低下し、この薬の利尿作用がどうやら他の利尿剤と異なって、塩分も少し尿中に余分に捨てる働きがあるにもかかわらず、塩分の再吸収を増やすシステムにスイッチをいれないからのようです。
次に「CANVAS-PROGRAM試験(カナグルという薬)」。
こちらの試験でも心血管疾患リスクの高い糖尿病患者さんが対象で似たようなエビデンスが示されました。さらに「DECLARE-TIMI試験（フォシーガという薬）」。
この試験でも対象は動脈硬化性心血管疾患リスクの高い患者さんで、やはり心血管死または心不全による入院を減少させました。
これらのエビデンスにより「心血管イベントを抑制する」という効果はSGLT2阻害剤が共通して持っている働きである可能性が強く示唆されました。
糖尿病患者さんが長生きできる時代がやってきて、加齢に伴う心不全が重要なテーマになってきている現在、かなり優先的に使用されるべき薬剤として、特に循環器の先生方のSGLT2阻害剤に対する注目度・期待度が高まっています。

N Engl J Med, 380: 347-357, 2019

注意：第III相DECLARE-TIMI 58試験によるとフォシーガ錠は心血管死・心筋梗塞・虚血性脳卒中に関する主要有害心血管リスクに関してはプラセボと比して有意な減少を示すことはできませんでしたが、心血管死または心不全による入院リスクを減少させた報告がありました。

DECLARE-TIMI 58試験から考える― SGLT2阻害薬と心不全予防


ブラックジャーナルに騙されて（敢えてリンクは貼らないよん！），二匹目のドジョウが二つ目の毒まんじゅうに化けるってこともわからないアホどもが．勝手に転けろ．
( 日刊薬業 2015年10月26日 )
SGLT-2阻害薬「ジャディアンス」（一般名＝エンパグリフロジン）が心血管死のリスクを38％減少させるとの試験結果が、9月中旬に欧州糖尿病学会で発表された。脱水の副作用の懸念から売り上げが低迷する中、SGLT-2阻害薬に新たな価値が生まれるのではないかと業界の期待が高まっている。国内で上市する6成分のうち、ジャディアンスを含めて3成分が同様の試験を行っており、自社の試験結果に期待が膨らんでいる。

米FDA（食品医薬品局）は米国で発売する糖尿病治療薬に対し、心血管イベントの発生リスクを見る試験を求めている。過去に心血管イベントの発生リスクを増大させる血糖降下薬があり開発中止となった経緯から2008年に設けられた。

独ベーリンガーインゲルハイム（BI）と米イーライリリーが行ったジャディアンスの試験「EMPA-REG OUTCOME」は、イベントの発生リスクが増大しないことを見る非劣性試験だったが、逆に減少に転ずる期待以上の結果が出た。

試験は47％の人が心筋梗塞の既往歴を持つなど心血管疾患の発症リスクが高い42カ国592施設の2型糖尿病患者7034人（うち日本人83人）が参加。スタチンやARBにジャディアンスを上乗せした群とプラセボを上乗せした群でイベントの発生リスクを比べた。その結果、主要評価項目である複合心血管イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）のリスクがジャディアンス群で14％有意に減少し、心血管死では38％の減少が見られた。

SGLT-2阻害薬は脱水などの副作用から日本糖尿病学会の有志が適正使用の勧告を出した影響で、医師が慎重に患者を選んで処方しており各社とも売り上げは低迷している。6成分のうちジャディアンスは国内で上市が最も遅く不利な状況だった。日本BI広報部は「適正使用が大前提だが、この薬剤がもたらすメリットを享受する患者さんが増えることを期待している」としている。

ジャディアンスの競合他社の開発担当者からは、今回の試験結果について「非常に勇気付けられた」との声が出ている。ジャディアンスと同様、「フォシーガ」（ダパグリフロジン）は「DECLARE-TIMI58試験」で、「カナグル」（カナグリフロジン）も「CANVAS試験」で心血管イベントの発現率を追っている。

心血管イベントの発生率の減少がSGLT-2阻害薬に与える効果はまだ分からないが、プロモーション活動で他社との差別化を図る根拠になる可能性はある。さらに今後エビデンスが構築され、国内外のガイドラインで使用が推奨されれば、低迷しているSGLT-2阻害薬の糖尿病治療薬での位置付けも変わるかもしれない。
→

【心不全】HFpEFを対象に後期開発中の有望新薬｜DRG海外レポート

DECLARE-TIMI 58試験データの添付文書への追加については、現在米国および中国において規制当局の審査中です。日本国内においてフォシーガは、心血管イベント、心不全あるいは死亡のリスク低下を効能とした承認は取得していません。

Effect of Dapagliflozin on Atrial

他のダイエット薬と一緒に飲んでもいいですか？フォシーガとメトホルミンの併用は推奨しておりません。オゼンピックなどのGLP-1製剤は一緒に飲めますが、低血糖症状には十分注意が必要です。フォシーガは、余分な糖を尿と一緒に体の外へ排出する薬です。糖質制限ダイエットと同じような効果が期待でき、カロリーに換算すると、1日約340キロカロリーを排出していることになります。また、体にためている脂肪の利用も促すため、脂肪をためこみにくくなります。比較的副作用が起きにくいと言われているフォシーガですが、感染症や低血糖には注意が必要です。尿量が増えるため、夏場は特に脱水症状にも注意しましょう。フォシーガは薬であるため、副作用やリスクについて理解していないと十分な効果が得られない可能性もあります。医療機関で診察を受け、医師と相談しながら利用しましょう。「フォシーガダイエットを試してみたい」「始めたいけど悩んでいる」など、フォシーガが気になっている方は、渋谷駅前おおしま皮膚科へぜひお気軽にご相談ください。「フォシーガについて」未承認医薬品等フォシーガは医薬品医療機器等法において、1型・2型糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全の効能・効果で承認されています。
しかし当院で行っている肥満治療目的の使用については国内で承認されていません。入手経路等国内の医薬品卸業者より仕入れています。
個人輸入された医薬品等の使用リスクに関する情報はをご確認ください。
個人輸入についての厚生労働省の注意喚起はをご確認ください。国内の承認医薬品等の有無ダパグリフロジンを一般名とする医薬品は国内では糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全の効能・効果で承認されておりますが、承認されている効能・効果及び用法・用量と当院での使用目的・方法は異なります。諸外国における安全性等に係る情報なし参考[1]
[2]
[3]
[4]
[5]