[PDF] 薬物動態予測のための CYP 酵素阻害及び誘導に関する in silico 研究
２４）． ＊湿疹・皮膚炎群（急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、アトピー皮膚炎、乳・幼・小児湿疹、ビダール苔癬、その他の神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、進行性指掌角皮症、その他の手指の皮膚炎、陰部湿疹あるいは肛門湿疹、耳介湿疹・皮膚炎及び外耳道湿疹・皮膚炎、鼻前庭湿疹・皮膚炎及び鼻翼周辺湿疹・皮膚炎など）（但し、重症例以外は極力投与しないこと）、＊痒疹群＜重症例に限る＞（小児ストロフルス＜重症例に限る＞、蕁麻疹様苔癬＜重症例に限る＞、固定蕁麻疹＜重症例に限る＞（局注が望ましい）を含む）、蕁麻疹＜慢性例を除く重症例に限る＞、＊乾癬及び類症［尋常性乾癬＜重症例＞、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎、疱疹状膿痂疹、ライター症候群］、＊掌蹠膿疱症＜重症例に限る＞、＊扁平苔癬＜重症例に限る＞、成年性浮腫性硬化症、紅斑症（＊多形滲出性紅斑＜重症例に限る＞、結節性紅斑）、ＩｇＡ血管炎＜重症例に限る＞、ウェーバークリスチャン病、粘膜皮膚眼症候群［開口部びらん性外皮症、スチブンス・ジョンソン病、皮膚口内炎、フックス症候群、ベーチェット病＜眼症状のない場合＞、リップシュッツ急性陰門潰瘍］、レイノー病、＊円形脱毛症（悪性型円形脱毛症に限る）、天疱瘡群（尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、Ｓｅｎｅａｒ−Ｕｓｈｅｒ症候群、増殖性天疱瘡）、デューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡、妊娠性疱疹を含む）、先天性表皮水疱症、帯状疱疹＜重症例に限る＞、＊紅皮症（ヘブラ紅色粃糠疹を含む）、顔面播種状粟粒性狼瘡＜重症例に限る＞、アレルギー性血管炎及びその類症（急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含む）、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ。
デキサメタゾンは CYP3A4 などを誘導し、フェニトインの活性が変化する。平均してフェニト
２４）． ＊湿疹・皮膚炎群（急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、アトピー皮膚炎、乳・幼・小児湿疹、ビダール苔癬、その他の神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、進行性指掌角皮症、その他の手指の皮膚炎、陰部湿疹あるいは肛門湿疹、耳介湿疹・皮膚炎及び外耳道湿疹・皮膚炎、鼻前庭湿疹・皮膚炎及び鼻翼周辺湿疹・皮膚炎など）（但し、重症例以外は極力投与しないこと）、＊痒疹群＜重症例に限る＞（小児ストロフルス＜重症例に限る＞、蕁麻疹様苔癬＜重症例に限る＞、固定蕁麻疹＜重症例に限る＞（局注が望ましい）を含む）、蕁麻疹＜慢性例を除く重症例に限る＞、＊乾癬及び類症［尋常性乾癬＜重症例＞、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎、疱疹状膿痂疹、ライター症候群］、＊掌蹠膿疱症＜重症例に限る＞、＊扁平苔癬＜重症例に限る＞、成年性浮腫性硬化症、紅斑症（＊多形滲出性紅斑＜重症例に限る＞、結節性紅斑）、ＩｇＡ血管炎＜重症例に限る＞、ウェーバークリスチャン病、粘膜皮膚眼症候群［開口部びらん性外皮症、スチブンス・ジョンソン病、皮膚口内炎、フックス症候群、ベーチェット病＜眼症状のない場合＞、リップシュッツ急性陰門潰瘍］、レイノー病、＊円形脱毛症（悪性型円形脱毛症に限る）、天疱瘡群（尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、Ｓｅｎｅａｒ−Ｕｓｈｅｒ症候群、増殖性天疱瘡）、デューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡、妊娠性疱疹を含む）、先天性表皮水疱症、帯状疱疹＜重症例に限る＞、＊紅皮症（ヘブラ紅色粃糠疹を含む）、顔面播種状粟粒性狼瘡＜重症例に限る＞、アレルギー性血管炎及びその類症（急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含む）、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ。
日本語
第1期
1. 活動性の重複がんがある患者
2. コントロール不良な活動性血栓症を有する患者
3. 過去にイキサゾミブの治験に参加したことがある患者、又は治療行為としてイキサゾミブの投与を受けたことがある患者
4. レナリドミド又はプロテアソーム阻害剤をベースとしたいずれかの治療レジメンにも難治性であった患者
5. 活動性全身感染、活動性B型肝炎ウイルス感染又は活動性C型肝炎ウイルス感染が認められる患者、又はヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が認められる患者
6. 第1期登録前14日以内に大手術を受けた患者
7. 第1期登録前14日以内に放射線療法を受けた患者
8. 痛みを伴うGrade1の末梢性ニューロパチー又はGrade2以上の末梢性ニューロパチーが認められる患者
9. 第1期登録前6ヵ月以内にコントロール不良の高血圧、コントロール不良の心不整脈、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症又は心筋梗塞など、コントロール不良の心血管の病態を併発している患者
10. 第1期登録前14日以内に抗生物質の全身性投与を要する感染症又は他の重篤な感染症を発症した患者
11. 中枢神経系浸潤が認められる患者
第2期
12. 国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）基準2014年版下で、VRd又はKRdの併用療法に最小奏効（MR）未満の有効性であった患者
13. 第1期治療中に痛みを伴うGrade1の末梢性ニューロパチー又はGrade2以上の末梢性ニューロパチーを認めた患者
14. 第1期治療中にコントロール不良の高血圧、コントロール不良の心不整脈、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症又は心筋梗塞など、コントロール不良の心血管の病態を併発している患者
15. 強力なCYP3A4誘導剤、イチョウ葉又はセントジョーンズワートを使用している患者
CYP3A4を誘導する薬剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）との相互作用（併用注意）
ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
日本語
CYP3A4阻害作用を有する制吐剤であるアプレピタント併用が、CYP3A4で代謝されるドセタキセル、デキサメサゾンの薬物動態に与える影響を分析する
また、アプレピタントはCYP3A4の阻害・誘導作用及びCYP2C9の誘導
NCCN ガイドライン 2015 では，アプレピタントの代わりに多受容体作用抗精神病薬（MARTA）であるオランザピンをパロノセトロンとデキサメタゾンと3 剤併用で用いるオプションが示された。さらに同2017では，新たにアプレピタント（またはホスアプレピタント），パロノセトロン，デキサメタゾンの3剤併用にオランザピンを加えるレジメンも提示された。これらは，シスプラチンとAC療法を含む高度リスク抗がん薬投与に際し，オランザピンが，パロノセトロンとデキサメタゾン併用下においてアプレピタントと同等であることが示された第Ⅲ相ランダム化比較試験や，アプレピタント（またはホスアプレピタント），パロノセトロン，デキサメタゾンの3剤併用にオランザピンを加える有用性が示された第III相ランダム化比較試験の結果を受けている。ASCO ガイドライン2017 でもオランザピンを加えた4剤併用が推奨療法として追加された。オランザピンはわが国でも複数の臨床試験が行われた。オランザピンは公知申請により2017 年6 月から，他の制吐薬との併用において成人では5㎎ を1 日1 回経口投与（患者状態により最大1日10㎎ まで増量可能），最大6 日間を目安として先発品と一部の後発品で保険下にて使用が可能となった。本邦における推奨用量，使用方法については未だ検証段階であるため，適切な患者に慎重に投与することが望まれる。慎重投与すべき患者としては，糖尿病患者ならびに高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者であり，使用に際しては副作用の傾眠や血糖上昇に十分注意する。高齢者への投与も慎重に行うべきである。作用点が重複するドパミンD2 受容体拮抗薬ドンペリドン，メトクロプラミド，ハロペリドール，リスペリドンなどとの併用は勧められず，また，睡眠薬との併用には注意を要する。投与量に関してはランダム化第Ⅱ 相試験ではあるが，高度リスク抗がん薬投与に対し3剤併用に加えたオランザピン5 ㎎ と10 ㎎では遅発期の悪心・嘔吐の制御において同等であったとの報告もある。
NK1受容体拮抗薬であるアプレピタント125 mg 経口投与もしくはホスアプレピタント150 mg 静脈内投与と5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾン9.9 mg 静注（12 mg 経口）の3 剤併用が推奨される。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2 剤併用に比べ，アプレピタントを加えた3 剤を併用することで制吐作用の著しい改善が示されている～。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬（→ 参照）は，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，薬剤間またその投与経路によって効果に大きな差はなく，用量や投与回数の影響を受けないことから，抗がん薬投与開始前に必要量を単回投与とする。第2 世代5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロンは，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，急性嘔吐の予防効果は他薬剤と同等であるが，遅発性嘔吐の予防において優れている（→ 参照）。デキサメタゾンの用量（→ 参照）については，第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬との2 剤併用では13.2～16.5 mg を静注（16～20 mg を経口）とされてきたが，アプレピタントとの併用では，アプレピタントがCYP3A4 を阻害することによりデキサメタゾンの濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve; AUC）が増加するため，3 剤併用では9.9 mg 静注（12 mg 経口）に減量する。ただし，副腎皮質ステロイドが抗がん薬として投与されるCHOP 療法などではレジメン内のステロイドは減量してはならない。アプレピタントの投与期間は3 日間が推奨される。ホスアプレピタントはアプレピタントの水溶性を向上させたリン酸化プロドラッグであり，静脈内投与後に体内の脱リン酸化酵素によって速やかに活性本体であるアプレピタントに変換される。ホスアプレピタントはオンダンセトロン，デキサメタゾンとの3 剤併用でアプレピタントとの同等性が示されており，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用下での抗がん薬投与30 分前，150 mg の単回使用が推奨される。ただし，副作用として注射部位痛/発赤/血栓性静脈炎の頻度が高いことに留意すべきである。
2）強いCYP3A4酵素誘導作用を有する薬剤（デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、
１１）． サリチル酸誘導体（アスピリン）［併用時に本剤を減量すると、血清中のサリチル酸誘導体の濃度が増加しサリチル酸中毒を起こすことが報告されている（本剤はサリチル酸誘導体の腎排泄と肝代謝を促進し、血清中のサリチル酸誘導体の濃度が低下する）］。
軽度リスクの経口抗がん薬に対して，MASCC/ESMO ガイドライン2016 では，制吐薬3 種類（5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾン，ドパミン受容体拮抗薬）を単剤で使用することが勧められているが，最小度リスクに対する制吐薬の予防的使用は推奨されていない。一方，NCCN ガイドライン2017 では，軽度・最小度リスクの経口抗がん薬を含めて，悪心・嘔吐が生じた際にメトクロプラミド，プロクロルペラジン，5-HT3受容体拮抗薬などの連日投与（必要に応じてオランザピンやロラゼパムを併用）が推奨されている。しかし，経口抗がん薬に対する制吐薬の比較試験がないため，これらの推奨される制吐療法の信頼度は低い。ただし，これらの経口抗がん薬の有効性のエビデンスを示した比較試験のプロトコールをみると，Grade 2 の悪心・嘔吐が発現した場合にはおおむね支持療法を行うかまたは休薬し，支持療法によってコントロールできない場合には，投与量を一段階減量する，さらにGrade 3 の悪心・嘔吐が発現した場合は，投与量を一段階減量することが一般的である。したがって，がん薬物療法のエビデンスを示した臨床試験のプロトコールを参考に，日常臨床で使用されている薬剤を使用するほか，食事の工夫，カウンセリングなどの支持療法を実施し，コントロール不良の際は休薬し，抗がん薬を一段階減量して再開するという原則を守り，Grade 3 以上の悪心・嘔吐を発現させず，Grade 2の悪心・嘔吐が継続しないように内服を継続することが求められる。
[PDF] CYP3A4 の基質を用いた小腸代謝活性の種差について
近年，経口投与の抗がん薬が増えてきており，殺細胞性抗がん薬だけでなく，多数の分子標的薬も臨床導入されている。
さらに、サル及びヒト小腸ミクロソームを用いて CYP3A4 の代謝反応であ
６）． アプレピタント［本剤の作用が増強されるおそれがある（アプレピタントの用量依存的なＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。
[PDF] CYP誘導性と肝毒性のin vitro評価系の構築
５）． ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル）［本剤のＡＵＣの上昇あるいはこれらの薬剤のＡＵＣが低下するおそれがある（チトクロームＰ４５０に対して競合する可能性があり、また、本剤がチトクロームＰ４５０を誘導することより、これらの薬剤の代謝が促進される可能性がある）］。
また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。 デキサメタゾン（全身投与）（単回投与を除く）
４）． フェニトイン［本剤の作用が減弱することが報告されている（フェニトインがチトクロームＰ４５０を誘導し、本剤の代謝が促進される）。併用により、フェニトインの血中濃度が上昇又は低下するとの報告がある（機序不明）］。
本剤は、主に肝チトクローム P450 3A4 (CYP3A4)によって代
３）． ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（バルビツール酸誘導体（フェノバルビタール）、リファンピシン、カルバマゼピン等）［本剤の作用が減弱することが報告されている（これらの薬剤はチトクロームＰ４５０を誘導し、本剤の代謝が促進される）］。
謝される。 また、 本剤は、 CYP3A4及びP糖蛋白に対して阻害
２）． カスポファンギン［カスポファンギンの血中濃度が低下するおそれがある（本剤がカスポファンギンの取り込み輸送過程に影響し、カスポファンギンのクリアランス誘導が起きると考えられる）］。
また、 CYP3A4の誘導作用をもつ。 併用注意(併用に注意すること)
１）． 主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（イマチニブ、エプレレノン、エレトリプタン、ドネペジル等）［これらの薬剤の血中濃度を低下させ作用を減弱させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される可能性がある）］。
CYP酵素系は多くの薬物および物質により誘導または阻害されるが，その結果として ..
２）． リルピビリン＜エジュラント、リカムビス＞、ＲＰＶ・ＴＡＦ・ＦＴＣ（リルピビリン塩酸塩・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩・エムトリシタビン）＜オデフシィ＞、リルピビリン塩酸塩・ドルテグラビルナトリウム＜ジャルカ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を低下させ作用を減弱させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される可能性がある）］。
図6は、CYP3A4およびCYP3A7（CYP3A4／7）発現誘導性薬剤添加 ..
本剤は、主に肝代謝酵素チトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）により代謝される。また、ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用をもつ。
酢酸デキサメタゾン無水物; Dexamethasone acetate anhydrous
図：(A)発芽後7日目の芽生えを4日間記載された条件下で生育させた。VND6-VP16-GR、およびVND7-VP16-GRを導入した形質転換体では、DEX処理により白色化した。（B-D）DEX処理をしたVND6-VP16-GR (D) 、およびVND7-VP16-GR (B,C,E)では、孔辺細胞(B)やコルメラ細胞(C)、根毛(D)、トライコーム(E)でも二次細胞壁の肥厚が観察された。スケールバーは（A）1 cm、（B,C）20 μm、（D,E）50 μm。
[PDF] 副腎皮質ホルモン剤 デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム注射液
私たちはこれまでに、道管分化をマスター因子としてNACドメイン転写因子をコードするVND6、およびVND7を同定した（Kubo et al., 2005, Genes Dev.; Yamaguchi et al., 2008, Plant J）。
そこで本研究では、これらマスター因子にヘルペルウイルスVP16の転写活性化ドメイン、およびラットのグルココルチコイドレセプタードメインを融合させることで、デキサメタゾン（DEX）依存的に活性が誘導されるコンストラクトを構築し、形質転換体を作出した。まず、シロイヌナズナに導入した形質転換体では、DEX処理することにより、植物体全体が白色化し死んでしまった。植物体を観察したところ、ほとんどの細胞が二次細胞壁を持つ道管細胞へと分化転換していた（図）。また、道管分化に関与する酵素や転写因子の多くがDEX処理により発現が誘導されており、二次細胞壁に多く含まれる多糖であるキシラン蓄積量も増加していた。さらに、このコンストラクトをシロイヌナズナやタバコの培養細胞やポプラに導入したところ、それぞれDEX依存的に分化転換した道管細胞が観察された。特に、タバコBY-2細胞において90％以上の細胞が分化転換するラインを確立することに成功した。
これらの結果は、今回構築したコンストラクトが、道管細胞分化の分子機構を解析するうえで非常に有効であることを強く示している。
薬物相互作用 (27―がん化学療法における制吐剤の 薬物 ..
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代謝：CYP3A4 代謝の受けやすさ：デキサメタゾン＞メチルプレドニゾロン＞プレドニゾロン＞ヒドロコルチゾン
現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。
デカドロン錠4mgの基本情報（薬効分類・副作用・添付文書など）
John's Wortは、CYP3A4 mRNAのみを増加させ、CYP3A5とCYP3A43を影響を受けませんでしたが、CYP3A7は減少しました。インデューサーに応じて、CYP3A4の発現は、CYP3A5、CYP3A7、およびCYP3A43とは異なる規制されています。
〈抗悪性腫瘍剤（シスプラチンなど）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）〉通常、成人にはデキサメタゾン ..
John's Wort（Hypericummut）抽出物）が研究されました。すべてのCYP3A mRNAは、デキサメタゾンによって誘導されました。CYP3A4は、4つのベンジミダゾール誘導体のすべてによって誘導された唯一のCYP3Aアイソフォームであり、CYP3A5、CYP3A7、およびCYP3A43はこれらの薬によって影響を受けていないか、わずかにダウンレギュレートされました。St.